Syndrome de Turner

Anomalies au niveau du chromosome X

Le syndrome de Turner est dû à une combinaison d’anomalies, décrits par le Dr Turner. Il est apparu plus tard que ces anomalies étaient causées par l’absence d’un chromosome X ou une partie du chromosome X.

Les chromosomes sont porteurs de notre matériel génétique. On les retrouve dans toutes les cellules du corps humain. Normalement une personne a 46 chromosomes disposés en 23 paires. Pour chaque paire, 1 chromosome provient du père et un chromosome de la mère. Une des paires est responsable du sexe d’un individu ; ces chromosomes sont appelés les chromosomes sexuels. Il existe 2 formes : le chromosome X et le chromosome Y. Les filles ont 2 chromosomes X, tandis que les garçons ont un chromosome X et un chromosome Y. On note cela de la manière suivante : 46,XX pour les filles et 46, XY pour les garçons.

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Photo du Dr Turner (à gauche) et la première page de son article dans lequel il décrit pour la première fois le syndrome qui a reçu son nom par la suite. En Allemagne, le même syndrome a été décrit par le Dr Ulrich (à droite).

Le syndrome de Turner survient chez 1 sur 2000-2500 naissances vivantes de filles mais est beaucoup plus fréquent lors de fausses-couches spontanées. En Belgique, environ 25-30 filles naissent chaque année avec le syndrome de Turner.

Le diagnostic de syndrome de Turner peut être posé facilement par une analyse chromosomique d’un échantillon de sang après la naissance. Le diagnostic peut aussi être posé avant la naissance par une analyse des chromosomes sur un échantillon de liquide amniotique ou sur une biopsie des villosités du placenta ou sur les cellules de l’enfant à naître qui sont présentes dans le sang de la maman pendant la grossesse.

Dans environ 50% des cas, un chromosome X est totalement absent. Les cellules ont 45 chromosomes : 22 fois 2 autosomes, numérotés de 1 à 22 et 1 chromosome X. Cela s’écrit 45,X  (voir figure).

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Carte chromosomique d’un patient avec syndrome de Turner. Pour tous les chromosomes numérotés de 1 à 22 (autosomes) il  y a chaque fois 2 exemplaires. Mais pour le chromosome X seul 1 exemplaire est présent.

 

 

 

 

 

Chez environ 10% des patients, 2 chromosomes X sont présents mais le 2ème chromosome X a une forme anormale et des parties importantes sont manquantes.

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  •  A Caryotype normal
  • B. Un chromosome X fait totalement défaut
  • C. Une partie du bras court du chromosome X fait défaut
  • D. Une partie du bras long du chromosome X fait défaut
  • E. Le bras court a été remplacé par le bras long
  • F. Le chromosome a une forme annulaire

 

 

Dans 40% des patients, il existe plusieurs lignées de cellules avec des chromosomes différents: c’est ce qu’on appelle un « mosaïcisme ». Certaines cellules ont par exemple seulement un chromosome ‘X’ (45,X) tandis que d’autres ont 2 chromosomes ‘X’ normaux. Il existe aussi des mosaïcismes avec des cellules avec 1 ‘X’ et d’autres avec 3 chromosomes ‘X’ (45,5/47,XXX) ou des cellules avec un chromosome ‘X’ et d’autres avec 2 chromosomes ‘X’ dont un est anormal.

Parfois, certaines cellules peuvent avoir du matériel provenant du chromosome Y, qui n’est normalement présent que chez les hommes. Dans ce cas il faut être vigilant parce que chez ces patientes/filles il y a un risque plus élevé de gonadoblastome, une tumeur des gonades. Il est souvent recommandé d’enlever préventivement ces gonades (qui ne sont ni des ovaires ni des testicules) et certainement s’ils produisent beaucoup d’hormones masculines.

Les personnes de sexe féminin ont normalement 2 chromosomes X, un du père et un de la mère. Les hommes n’ont qu’un chromosome X, hérité de la mère. Pour beaucoup de gènes qui se trouvent sur le chromosome X, il n’y a qu’une copie active, soit le gène du côté paternel, soit celui du côté maternel.  Cette inactivation des gènes sur le chromosome X est également appelée Lyonisation, du nom de Mary Lyon qui a découvert ce phénomène. On pourrait donc se dire que la perte d’un chromosome X n’est pas si problématique que cela, parce que les hommes n’ont qu’un chromosome X. Mais cela n’est pas si simple. Pour 15 à 25% des gènes, les deux copies sont actives ce qui fait que la perte d’un chromosome X (ou d’une partie) peut poser des problèmes.

 

Symptômes et signes cliniques

Le tableau ci-dessous reprend une liste d’anomalies possibles. Il est très rare que toutes ces anomalies soient présentes. Certaines filles avec syndrome de Turner ne présentent presque aucun problème mis à part une petite taille et/ou un mauvais fonctionnement des ovaires.

Symptômes
% des patients
Petite taille à la naissance, trop petite taille pendant l’enfance et à l’âge adulte
95-100
Mauvais fonctionnement des ovaires, absence de puberté
> 90
Infertilité
95-98
QI: normal mais avec un profil dysharmonieux (meilleures aptitudes verbales)
50
Cardiopathie/anomalies vasculaires congénitales plus particulièrement du côté gauche
afwijkingen
50
Perte d’audition
20 - 80
Pavillon de l’oreille: forme et/ou implantation anormale
50
Malformation des coudes(cubitus valgus)
23-40
Anomalies rénales (rein en fer à cheval, agénésie rénale unilatérale)
40
Implantation basse des cheveux; cou court
25
Lymphoedème du dos des mains et des pieds à la naissance
25
Plis cutanés dans le cou
35
4ème doigt (et/ou orteil) court
25
De nombreux naevi
10
Problèmes neuro-psychologiques
25-30
Pathologie de la thyroïde (auto-immune)
)
10
Ongles petits, étroits et implantés profondément
10
Diabète de type II
5
Maladie coeliaque – intolérance au gluten
10
Ostéoporose/ développement dysplasique de la hanche/ cyphose/ scoliose
30-40

Retard de croissance

Une petite taille est présente chez toutes les filles avec syndrome de Turner. Déjà à la naissance les filles sont en moyenne plus petites et pendant l’enfance elles grandissent plus lentement. En outre, de par l’absence de puberté (voir plus loin), il n’y a pas de poussée de croissance pubertaire. La taille adulte moyenne des femmes avec syndrome de Turner est d’environ 143 cm avec un écart-type de 6 cm. Comme chez tous les enfants, la taille dépend essentiellement de celle des parents.

Courbe de croissance de filles avec syndrome de Turner (en bleu) superposée sur la courbe de croissance de filles belges

Traitement par hormone de croissance

Même si les filles avec syndrome de Turner ne manquent pas d’hormone de croissance, l’administration d’hormone de croissance provoque une accélération de la croissance et finalement une plus grande taille à l’âge adulte. La dose administrée est variable et est adaptée en fonction du poids corporel (0,05 mg/kg/jour). Le gain de taille (adulte) qui est obtenu avec la GH est de 5 à 10 cm et dépend entre autres de l’âge auquel les traitements par hormone de croissance et par oestrogènes sont débutés.

Le traitement par GH donne généralement peu d’effets secondaires. Le risque d’une hypertension intracrânienne, d’une épiphysiolyse (détachement du cartilage de croissance dans l’articulation de la hanche), d’une pancréatite (inflammation au niveau du pancréas) et d’une scoliose (déviation de la colonne vertébrale) sont légèrement augmentés chez les filles avec syndrome de Turner traitées par hormone de croissance. Pendant le traitement, le corps est moins sensible à l’insuline ce qui entraîne parfois une intolérance au glucose et très rarement un diabète. On essaie d’empêcher l’apparition d’effets secondaires en ajustant la dose de GH sur base d’un paramètre dans le sang : l’IGF-1. On s’efforce de maintenir une concentration d’IGF-1 dans les valeurs normales. Il est encore difficile de savoir si une augmentation temporaire des taux d’IGF-1 pendant le traitement peut  avoir des effets à très long terme.

Le traitement par GH a probablement aussi des effets positifs durables sur la tension artérielle, la composition corporelle (moins de graisses) et les graisses dans le sang.

Développent anormal des ovaires

Chez les filles, tous les ovocytes qui sont situés dans les ovaires, sont présents à la naissance. Déjà à partir des derniers mois de la grossesse, les ovocytes disparaissent progressivement et cela se poursuit jusqu’aux environs de 50 ans, lorsque survient la ménopause.

Les ovocytes sont enfermés dans des “vésicules ou follicules”. Les cellules de ces follicules produisent des hormones, notamment des hormones féminines appelées oestrogènes. Ces hormones sont responsables du développement des seins, de la croissance de l’utérus et de la survenue des menstruations (règles).

Chez les filles et les femmes avec syndrome de Turner, les ovocytes disparaissent beaucoup plus rapidement que la normale. Le nombre d’ovocytes et de follicules qui sont encore présents après la naissance varie considérablement. Vers l’âge de 10-12 ans, la plupart des filles n’ont plus d’ovocytes du tout, et n’auront pas de développement des seins ni de menstruations. Chez d’autres filles, il y a suffisamment d’ovocytes pour obtenir le développement des seins et parfois aussi les règles. Deux à 5% des adolescentes avec syndrome de Turner (mosaïques) sont fertiles.

Le vagin, l’utérus et les trompes de Fallope sont normales.

On peut avoir une idée du nombre de follicules en mesurant des hormones dans le sang qui sont produites par ces cellules comme l’Inhibine B et l’AMH. Ces hormones freinent la production de FSH (voir le chapitre sur l’axe gonadique). Lorsqu’il n’y a plus beaucoup de follicules, les valeurs de ces hormones sont très basses. L’effet freinateur est donc réduit et des taux élevés de FSH circulent dans le sang.

La disparition précoce des ovocytes a 2 conséquences importantes. Une production insuffisante d’hormones féminines et une stérilité.

Traitement par hormones féminines

Le traitement par oestrogènes est le plus souvent débuté vers l’âge de 11-12 ans. On tient compte également de la taille et du développement psychologique pour démarrer ce traitement. Auparavant on attendait longtemps pour administrer les oestrogènes pour ne pas entraver l’effet de l’hormone de croissance sur la croissance. Avec les traitements par hormone de croissance actuels, on obtient peu de bénéfices à retarder la mise en route du traitement par oestrogènes. C’est seulement lorsque le traitement par hormone de croissance est débuté tardivement, par exemple après l’âge de 10 ans, que l’on choisit de ne pas encore administrer des œstrogènes pendant les 2 premières années de traitement par hormone de croissance.

Au début, on commence par de faibles doses d’oestrogènes, qui vont être augmentées progressivement sur une période de 3-4 ans jusqu’à une dose adulte, tout comme cela se produit au cours d’une puberté spontanée. Différents types d’oestrogènes peuvent être utilisés et ceux-ci peuvent être administrés de différentes manières (comprimés, patchs).

En Belgique on utilise pour le moment principalement l‘éthinyloestradiol (EE). Les comprimés sont faits en préparation magistrale parce que des comprimés comprenant de petites doses ne sont pas disponibles dans le commerce,

Le dosage sera par exemple comme ceci :

Année 1  : 0.05 μg EE/kg de poids corporel/jour

Année 2  : 0.075 μg EE/kg/jour

Année 3  : 0.10 μg EE/kg/jour

Année 4  : 0.15 μg EE/kg/jour

Dose adulte 20 μg EE/jour

autre hormone féminine: la 17-bêta-oestradiol (oestradiolvalérate). Le dosage est par exemple :

 

Année 1 5 μg/kg/jour
Année 2 7.5 μg/kg/ jour
Année 3 10 μg/kg/ jour
Année 4 15 μg/kg/ jour
Année 5 Dose adulte: 1 – 2 mg/ jour

.On peut aussi choisir d’administrer la 17-bêta-oestradiol via des patchs. Ces patchs ne sont pas encore disponibles à faibles doses et doivent donc être coupés en morceaux. La dosage précis est relativement complexe et se fait en augmentant la dose progressivement.

Deux ans après le début du traitement par oestrogènes (ou plus tôt si de petits saignements vaginaux apparaissent (‘spotting’), une deuxième hormone féminine est ajoutée : un progestatif. Celui-ci est administré pendant 10 à 14 jours par mois ou durant 20 jours tous les 3 mois. Ceci entraînera l’apparition des règles (menstruations)

Désir d’enfant et fertilité

En raison de la disparition précoce des ovocytes dans les ovaires, la plupart des filles avec syndrome de Turner sont infertiles. Comme les organes féminins internes sont présents, des traitements de fertilité peuvent être envisagés. Un traitement préalable avec des hormones féminines pour obtenir un développement optimal de l’utérus est recommandé.

Une femme avec le syndrome de Turner peut aussi devenir enceinte grâce au don d’ovocytes. Pour cela, on utilise les ovocytes d’un donneur, obtenus après stimulation hormonale. Via une fécondation in vitro (FIV) ou une injection intra-cytoplasmique de spermatozoïde (ICSI), l’ovocyte est fécondé par les spermatozoïdes du partenaire.

Collecter et congeler des ovocytes chez de jeunes enfants avec syndrome de Turner dans le but de les utiliser plus tard dans la vie pour une grossesse est encore au stade expérimental.

Les femmes avec syndrome de Turner ont un risque plus élevé de fausse-couche, d’accouchement prématuré, et de complications telles que l’hypertension, la  pré-éclampsie, le diabète gestationnel et le développement d’un anévrisme aortique ou une rupture d’anévrisme. Si l’arc aortique a été opéré, une grossesse est formellement contre-indiquée. L’enfant naît presque toujours par césarienne. La grossesse nécessite donc un suivi très rigoureux.

L’adoption est une autre manière de satisfaire le désir d’avoir des enfants. Etre parents d’accueil peut aussi constituer une alternative.

 

Maladies cardio-vasculaires

 

La moitié des patientes avec syndrome de Turner ont une cardiopathie congénitale ou un problème vasculaire. Chez de nombreuses patientes on peut trouver une valve aortique bicuspide : cela signifie que la valve est constituée de 2 feuillets au lieu de 3. Par conséquent, la valve peut se calcifier et moins bien s’ouvrir (sténose) ou se fermer (insuffisance). Les filles qui ont ces anomalies ont un risque plus élevé de développer un anévrysme de l’aorte.

 

 

 

 

 

 

 

 

Chez 10-20% on trouve une coarctation (rétrécissement) de l’aorte qui peut être généralement corrigé par un cathétérisme cardiaque mais une opération à cœur ouvert est parfois nécessaire.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A l’âge adulte, il y a un risque plus élevé de dilatation ou élargissement de l’aorte (se traduisant par un anévrysme aortique) pouvant entraîner une fragilisation de la paroi vasculaire et parfois une déchirure. Cette situation très rare peut être mortelle et peut parfois se produire pendant la grossesse. Il est donc important de dépister un élargissement de l’aorte à l’IRM et de débuter un traitement pour diminuer la tension artérielle. Ces traitements diminuent la pression sur la paroi vasculaire et réduisent le risque de fissure. Si la dilatation est trop importante, on peut enlever la partie affaiblie de l’aorte et la remplacer par une prothèse synthétique. Si une dilatation de l’aorte est présente, une grossesse est fortement déconseillée.

 

De nombreuses patientes avec syndrome de Turner (jusqu’à 40% des adultes) ont une pression artérielle trop élevée (hypertension). En raison d’un éventuel rétrécissement de l’arc aortique, on mesure la pression artérielle au bras droit. Les valeurs normales, comme chez tous les enfants, tiennent compte de l’âge et de la taille.

Compte tenu des problèmeexamen approfondis cardio-vasculaires fréquents, il est recommandé, après la naissance ou après le diagnostic,  de faire un chez un spécialiste cardiologue-pédiatre. Si tout est normal, on répète cet examen autour de l’âge de 10 ans et puis tous les 5 ans. Avant chaque grossesse, un examen cardiaque est indispensable. Si des problèmes cardio-vasculaires sont diagnostiqués, un suivi plus intensif sera nécessaire.

 

Les oreilles et l’audition 

 

En plus de certains défauts au niveau de l’oreille externe, les enfants avec syndrome de Turner ont plus souvent des problèmes d’accumulation de liquide dans l’oreille moyenne et des otites. Un traitement adéquat de ces otites est important pour limiter les lésions du tympan et des osselets. Les enfants qui entendent mal peuvent présenter un retard scolaire ou de langage.

Il peut aussi apparaître une perte d’audition pour les fréquences moyennes et hautes suite à des problèmes au niveau de l’oreille interne. Ces problèmes commencent généralement à l’âge adulte mais peuvent déjà être présents chez les adolescents. Si la perte d’audition et importante, un appareil auditif peut être proposé.

 

 

Les yeux

 

Les signes les plus fréquents sont la présence d’un pli cutané dans le coin de l’oeil qui se trouve le plus près du nez (epicanthus), un relâchement de la paupière (ptose) et une déviation d’un œil par rapport à l’autre (strabisme)

 

 

 

Les reins

 

Une anomalie congénitale des reins que l’on rencontre parfois chez les filles avec syndrome de Turner est le « rein en fer à cheval ». Le pôle inférieur des 2 reins est soudé résultant en un rein unique qui a la forme d’un fer à cheval. Ceci peut être détecté par échographie. La fonction rénale n’est pas diminuée mais il y un risque plus élevé de formation de calculs rénaux.

Parfois les uretères sont implantés différemment dans la vessie. Habituellement, cela n’occasionne pas de problème. C’est seulement si des infections rénales surviennent qu’une correction chirurgicale est nécessaire.

 

 

 

 

Auto-immunité (anticorps dirigés contre son propre corps)

Les maladies auto-immunes sont fréquentes chez les patientes avec syndrome de Turner, en particulier les problèmes thyroïdiens et la maladie coeliaque (intolérance au gluten). Il y a aussi un risque plus élevé de diabète de type 1. Autour de l’âge de 40 ans, 60% des femmes Turner ont des anticorps dirigés contre la thyroïde, les intestins, les cellules bêta du pancréas. Il est donc important de faire des tests sanguins réguliers pour détecter des problèmes thyroïdiens ou une maladie coeliaque.

Environ 20 à 50% des patientes Turner, déjà 5 à 10 % avant l’âge adulte, ont une thyroïde qui fonctionne trop lentement parce que le corps produit des anticorps contre leur propre thyroïde. Cela peut entraîner des problèmes de santé tels qu’une croissance ralentie, de la fatigue ou de l’obésité. Il est important de déceler cela très tôt car ce problème peut être traité facilement avec des médicaments (hormones thyroïdiennes).

La maladie coeliaque touche environ 5% des patientes Turner et 1 à 2 % du reste de la population. Tous les 2 ans, on recherche dans le sang, des anticorps anti-transglutaminase. Si ceux-ci sont présents, on analyse un petit morceau (biopsie) de l’intestin grêle. Le traitement consiste en un régime dans lequel on doit éviter le  « gluten ».

Diabète et surpoids

Les adultes avec syndrome de Turner ont souvent un excès de poids. De ce fait, elles ont un risque plus élevé de diabète de type 2. Cela entraîne aussi un excès de graisses dans le sang (cholestérol, triglycérides).

Affections hépatiques

Un tiers des adultes avec syndrome de Turner ont des tests hépatiques anormaux. Chez les adolescentes aussi, les tests hépatiques sont souvent augmentés. Il y a plusieurs raisons à cela notamment: obésité, diabète, trop de graisses dans le sang. Si les tests ne sont pas trop perturbés (augmentés), on attend. Si les valeurs sont très augmentées, on faits des tests sanguins complets et on réalise souvent une biopsie du foie.

 

Problèmes orthopédiques

Dans le syndrome de Turner, il y a un risque 10 fois plus élevé de scoliose (déviation de la colonne vertébrale) que dans la population générale.

La moitié des patientes Turner présentent des jambes en X (genu valgum). Elle peuvent aussi avoir une déviation de l’avant-bras qui est appelé « cubitus valgus ». Il ne faut pas intervenir pour ces problèmes sauf s’il y a des troubles fonctionnels.

 

 

 

 

 

 

Le 4ème doigt ou orteil peuvent être courts. Cela ne donne généralement pas de troubles fonctionnels mais peut causer des problèmes esthétiques.

 

 

 

 

Des anomalies de la plante des pieds sont fréquentes mais ne doivent être traitées par des semelles orthopédiques que si elles provoquent de la douleur.

Les patientes avec syndrome de Turner ont des os fragiles (ostéoporose) qui se fracturent plus facilement. Chez les enfants, les fractures osseuses sont également plus fréquentes. Il est donc important de prendre suffisamment de calcium (au moins 1000 à 1200 mg par jour) et de vitamine D, de préférence dans la nourriture, et de pratiquer suffisamment d’activité physique.

Rétention d’eau avant et après la naissance

Le syndrome de Turner a aussi un effet sur le développement des vaisseaux lymphatiques, un réseau de petites canaux que renvoient l’eau qui se trouve entre les cellules vers le sang. Le développement retardé de ces vaisseaux avant la naissance peut occasionner une accumulation d’eau dans le cou (hygroma colli). Cette accumulation d’eau disparaît plus tard au cours de la grossesse mais la peau du cou et de la tête restent distendus. Après la naissance il persiste parfois des plis cutanés excédentaires dans le cou. La ligne d’implantation des cheveux dans le cou est aussi parfois basse.

On pense aussi que l’accumulation temporaire d’eau est responsable de la traction en arrière de la peau de poitrine ce qui fait que les mamelons sont plus écartés.

Une accumulation d’eau dans les doigts et les orteils peuvent déformer le lit des ongles de sorte que les ongles soient très profonds.

Les nouveaux-nés avec syndrome de Turner peuvent parfois présenter un gonflement marqué des pieds et des mains. Plus tard aussi, du liquide lymphatique peut s’accumuler dans les mains et les pieds par exemple en cas d’infections.

 

 

 

Développement psychologique et moteur

La plupart des filles et des femmes avec syndrome de Turner se développent normalement. Seul un petit pourcentage présente un handicap mental (QI inférieur à 70). Un handicap moteur est très rare. Certains problèmes de développement moteurs et psychologiques sont caractéristiques du syndrome de Turner mais ceux-ci peuvent varier considérablement d’une personne à l’autre.

La plupart des filles et des femmes avec syndrome de Turner ont des problèmes de motricité. Chez les nouveaux-nés, les problèmes moteurs se manifestent sous la forme de problèmes de nutrition. Le réflexe de succion est présent mais cela dure souvent plus longtemps avant que ce réflexe s’automatise. En maternelle, suite à des problèmes de motricité orale, des problèmes d’articulation et un retard de langage peuvent se présenter. Les filles avec syndrome de Turner se déplacent souvent plus lentement ce qui indique des problèmes d’automatisation des mouvements.

Elles ont des difficultés avec des tâches complexes qui reposent sur des actions pratiques telles que nouer des lacets, faire un puzzle, apprendre à écrire, apprendre à rouler à vélo, jouer au ballon,  ou obtenir un permis de conduire. S’il y a un retard de développement moteur, un accompagnement par un kiné est souhaitable.

Le profil cognitif n’est pas harmonieux. Aux tests d’intelligence, pour les aptitudes verbales,  elles obtiennent généralement un score moyen tandis que pour les tâches de d’orientation spatiale et d’aptitudes pratiques, elles obtiennent un score qui est en moyenne 12-15 points plus bas. Ceci va de pair avec des problèmes de calcul, d’automatisation, des difficultés à réaliser 2 tâches en même temps et dans les fonctions exécutives (planning, mémoire de travail, attention, , flexibilité mentale, organisation, inhibition de réaction, régulation des émotions, initiations des tâches, persévérance).  Des problèmes d’attention et d’hyperactivité sont aussi souvent rapportés.

Les filles avec syndrome de Turner ont aussi des points forts : elles ont souvent de bonnes aptitudes musicales et sont fortes dans différentes aptitudes verbales, elles ont souvent un vocabulaire étendu, apprennent rapidement à lire et sont précises.

 

Des études neuropsychologiques ont montré que les filles et femmes avec syndrome de Turner ont plus de difficultés à reconnaître les visages et les expressions émotionnelles sur les visages. La diminution de ces compétences joue probablement un rôle dans les problèmes qu’elles rencontrent dans leur fonctionnement social.

Les filles avec syndrome de Turner sont typiquement féminines dans leur comportement et elles choisissent souvent des métiers en rapport avec des enfants, l’enseignement, les soins de santé ou du travail de bureau.

Vous trouverez de plus amples informations sur le syndrome de Turner dans la section “Brochures”sous ‘Syndrome de Turner’