Prader - Willi syndroom

Het Prader-Willi syndroom (PWS) is een genetische aandoening genoemd naar 2 artsen die voor het eerst deze ziekte in 1956 beschreven hebben: professor Prader en zijn medewerker  Dr Willi uit Zurich in Zwitserland. Het wordt gekarakteriseerd door spierzwakte, voedingsmoeilijkheden tijdens de eerste levensjaren gevolgd door  obsessief eten en obesitas vanaf de leeftijd van 4 jaar ,een  kleine gestalte, onderontwikkeling van de geslachtsorganen, mentale achterstand en gedragsproblemen.

PWS komt voor bij 1 op 15.000-25.000 kinderen, zowel jongens als meisjes. In België worden er elk jaar 4-5 kinderen met PWS geboren.

Kenmerken

Het syndroom van Prader-Willi uit zich reeds voor de geboorte door de  bijna afwezigheid van kindsbewegingen veroorzaakt door een extreme spierzwakte. Ook de geboorte verloopt hierdoor soms moeilijk. De spierzwakte veroorzaakt na de geboorte een zwakke schrei, meer risico op heupontwrichting en  ernstige voedingsproblemen.  Deze kinderen hebben immers een zwakke zuigreflex  en kunnen ook moeilijk voeding  doorslikken. Ze komen in de eerste 2 levensjaren dan ook slecht bij in gewicht. De spierzwakte vertraagt ook de motorische ontwikkeling en kinderen met PWS zitten meestal op 12 maanden en beginnen te stappen rond de leeftijd van 24-30 maanden.

Ook de spraakontwikkeling is vertraagd en de articulatie blijft meestal een levenslang probleem. Intensieve logopedie voor de voedingsproblemen en de spraakproblemen zijn dan ook aangewezen.

 

Tijdens de kinderperiode wordt het typisch aangezicht duidelijk: amandelvormige ogen, een smalle neus en een dunne trechtervormige bovenlip.

Jongens hebben ook vaak niet-ingedaalde teelballetje en een kleine penis. Meisjes vertonen een onderontwikkeling van de clitoris en de kleine schaamlippen. Dit komt omdat de gonadale as ( meer info op deze website) weinig actief is en er weinig geslachtshormonen worden aangemaakt.

Na de leeftijd van 2-4 jaar begint het gewicht toe te nemen  en  ontstaat er overgewicht . Tussen 4 en 8 jaar verschijnt er een obsessie over eten en een niet te stillen eetlust (hyperfagie) die soms leidt tot  massieve obesitas. PWS patiënten hebben een slecht ontwikkelde braakreflex.  Wanneer ze  massieve hoeveelheden voedsel doorslikken bestaat er daarom gevaar op maagscheuren en perforatie

 

Patiënten met PWS hebben geen of slechts een geringe puberteitsontwikkeling door een gebrek aan geslachtshormonen dat op zichzelf veroorzaakt wordt door een gebrek aan gonadotrofines (LH en FSH, zie gonadale as).  Mannen zijn bijna steeds infertiel en vrouwen hebben vaak geen of een zeer onregelmatige maandstonden met weinig bloedverlies. Er zijn echter enkele zwangerschappen gerapporteerd bij vrouwen met PWS.

De groeiachterstand is het gevolg van  een gebrek aan groeihormoon en een afwezige of kleine puberteitsgroeispurt.  Volwassenen mannen met PWS worden gemiddeld 160 cm lang en vrouwen bereiken gemiddeld 147 cm.

 

Groeicurve van jongens (links) en meisjes (rechts) met PWS. De grijze licht en donkergrijze schaduw toont de referentiegroeicurve. . De volle zwarte lijnen zijn , van onder naar boven, de 3de  10de, 25ste 50ste ,75 ste 90ste en 97ste en percentiel voor de PWS patiënten. Bemerk dat de groei vroeg stopt door de afwezigheid van een puberteitsgroeispurt en dat  de gemiddelde lengte op 20 jaar ongeveer 160 cm is voor mannen en 147 cm voor vrouwen (Butler 2015).

Kinderen met PWS hebben veel meer kans op een kromming van de wervelkolom (scoliose).

Er is vaak een licht tot matige mentale achterstand ( IQ 60-70) die sterk kan variëren van de ene patiënt tot de andere. Ongeveer 20 % van de patiënten heeft een matige mentale achterstand. In school zijn er vaak  leerproblemen. PWS patiënten zijn vaak wel erg goed in puzzelen en geheugenspelletjes !

Vele PWS patiënten voelen bijna geen pijn.  Ze hebben daardoor vaak blauwe plekken en huidwondjes die ze steeds weer open krabben.

Bij 80 % van de PWS patiënten vertonen gedragsproblemen die typisch zijn voor hun aandoening : koppigheid, het vasthouden aan bepaalde rituelen en gewoontes, manipulerend gedrag.   zelfverwonding waarbij ze zich voortdurend krabben, vaak tot bloedens toe.   Het grootste probleem zijn de driftbuien die vaak uitgelokt worden door frustratie  en soms door angst, vermoeidheid, honger etc. Tijdens deze aanvallen zijn de patiënten volledig overspoeld door hun emoties  en kunnen ze hun gedrag niet controleren  waardoor ze soms gewelddadig zijn. De gedragsproblemen worden erger met de leeftijd maar verminderen dan weer op oudere volwassen leeftijd.

Daarnaast kunnen kinderen met PWS ook zeer lief en aanhankelijk zijn tegenover mensen die ze goed kennen.

Een minderheid (10-15 %) van de patiënten vertoont echt psychiatrische klachten zoals depressies, psychosen en hallucinaties.

Een opvallend kenmerk is de instabiliteit van de lichaamstemperatuur met koorts zonder oorzaak of ernstige infecties zonder koorts.

Patiënten met PWS hebben allerlei slaapproblemen. Het dag-nachtritme is soms verstoord waardoor ze wakker worden ’s nachts en overdag slapen.  De slaapstoornissen zijn  ook het gevolg van nachtelijke slaapapneu, het stokken van de ademhaling tijdens de slaap. Deze apneus zijn ofwel het gevolg van een regulatiestoornis in de hersenen ( « centrale apneu « )ofwel veroorzaakt  van spierzwakte in de mond en keel. Deze apneus kunnen levensbedreigend zijn vooral tijdens infecties van de luchtwegen.

Er bestaan ook vaak oogproblemen zoals slecht ver of dicht kunnen zien en scheelzien.  Sommige patiënten hebben weinig pigment, waardoor ze  blond haar en blauwe ogen hebben, ook wanneer dat niet in de familie voorkomt.

Genetica

De oorzaak van het Prader-Willi syndroom is genetisch en ligt op chromosoom 15, meer precies in de zone 15q11-q13. Normaal krijgt men een chromosom 15 van zijn moeder en één van zijn vader. Bijna steeds  zijn  de genen van beide chromosomen actief maar de genen  die in de regio 15q11-q13 liggen, functioneren alleen wanneer ze van de vader komen. De genen die op het chromosoom van moeder liggen  zijn afgezet , men noemt dit maternele imprinting of inprenting en het wordt geregeld door een zone op chromossom 15 dat men  het imprintingscentrum noemt .

Genomische imprinting of inprenting is een proces waardoor een gen alleen tot expressie komt (actief is), wanneer het van één specifieke ouder (de vader óf de moeder) afkomstig is.

Bij patiënten met PWS functioneren deze genen van vader echter niet. Hiervoor zijn verschillende oorzaken:

  • Bij 70 %van de patiënten ontbreekt dat gedeelte op het chromosoom 15 van vader (deletie)
  • Bij 25% van de patiënten zijn beide chromosomen 15 afkomstig van de moeder waarvan de genen op 15q11-13 nooit functioneren (uniparentale disomie)
  • Bij minder dan 5% van de patiënten is het aanzetten van de genen van vader in de regio 15q11-13 ontregeld . De inprenting gebeurd op de genen van vader’s kant in plaats van op de maternele genen. Men spreekt dan van een inprentingsprobleem
  • Zeer zeldzaam heeft een stuk van een ander chromosoom zich in deze regio van chromosoom 15 “ingebouwd” (translokatie).

Deze genetische problemen treden bijna altijd (98 %) sporadisch op: dit wil zeggen dat ze niet aanwezig zijn bij één van de ouders. Ze waren dus niet te voorzien. De kans dat dit bij een volgend kind opnieuw gebeurd is dus erg laag, behalve in specifieke gevallen.  Het is dus verstandig om dit herhalingsrisico met een klinisch geneticus te bespreken.

De diagnose wordt dus gesteld door een bloedonderzoek in het genetisch laboratorium.

Soms wordt er geen genetisch defect teruggevonden.  Recent werd er een mutatie gevonden in het gen voor “prolylendopeptidase Like enzyme (PREPL”)  op chromosoom 2  bij kinderen met een aandoening die klinisch sterk gelijkt op PWS.

De genetische veranderingen bij PWS veroorzaken een slechte werking van minstens 16 genen waardoor verschillende delen van het lichaam minder goed functioneren waaronder de hypothalamus, het deel van de hersenen dat de de hormoonproductie van de hypophyse controleert  en ook heel belangrijk is voor de regeling van het hongergevoel en het lichaamsgewicht.

Begeleiding en behandeling

Er bestaat op dit moment geen behandeling die alle symptomen van PWS kan wegnemen. Men moet dus de verschillende aspecten apart aanpakken.

Tijdens de eerste levensjaren zal men vooral met de voedingsproblemen bezig zijn. Veel PWS zuigelingen kunnen niet aan de borst drinken en hebben ook onvoldoende kracht om flesjes te drinken met een gewone speen. Men gebruikt daarom speciale spenen met grotere openingen of modellen die speciaal gemaakt worden voor kinderen met een gespleten verhemelte. Helaas moet de meerderheid van de kinderen gedurende de eerste maanden gevoed worden via een maagsonde of uitzonderlijk via een buisje dat door de buikwand direct in de maag wordt gestoken (gastrostomie).

Tijdens de eerste 2 jaar kan intensieve kinesitherapie en logopedie  helpen om meer spierkracht te krijgen (oa om de scoliose te vermijden) en de voedingsproblemen te overwinnen.

Het is belangrijk om vanaf de geboorte ook in opvolging te gaan bij een diëtiste, in het begin om voldoende voeding te krijgen en later om te verhinderen dat een snelle gewichtstoename ontstaat. Patiënten met PWS verbruiken ongeveer 20 % minder  caloriën dan hun  leeftijdsgenoten en hun dieet moet daarop aangepast worden. Men moet wel oppassen dat er genoeg vitaminen en mineralen in het dieet aanwezig zijn. Op dit moment bestaat er geen interventie/behandeling die bewezen heeft de obsessie over eten te verminderen. Het is dan ook belangrijk om het eten achter slot te bewaren, een strict maaltijdplan in te voeren en de portiegrootte goed te bewaken. Regelmatig bewegen,liefst dagelijks 60 min, is ook belangrijk om het gewicht onder controle te houden.

Er werden reeds verschillende medicamenten uitgetest om een ernstige obesitas bij PWS patiënten te behandelen.  De resultaten met de huidig beschikbare mediamenten zijn tot nu toe niet bemoedigend maar er wordt naar meer beloftevolle medicamenten gezocht. Klinische studies moeten nog uitwijzen of deze nieuwe medicamenten veilig en werkzaam zijn bij patiënten met PWS. Ook bariatrische chirurgie is bij PWS weinig succesvol en zelfs gevaarlijk.Ernstige complicaties zijn dan ook beschreven.

De meeste kinderen met PWS hebben een abnormale groeihormoonsecretie ondanks het feit dat de testen die de groeihormoonsecretie nagaan,  normaal zijn. Groeihormoondeficiëntie is één van de oorzaken van de groeivertraging  en draagt ook bij tot geringe spiermassa en opbouw van vetmassa.  Prader-Willi syndroom is sinds 2001 in Europa dan ook een indicatie voor groeihormoonbehandeling. In België volstaat de genetische diagnose om de GH behandeling terugbetaald te krijgen en moet er geen GH test gebeuren..  Vooraleer GH te starten moet er wel een slaaponderzoek gebeuren om een ernstige slaapapneu uit te sluiten.  GH behandeling doet immers de amandelen groeien wat, door obstructie,  de slaapapneu nog kan verergeren waardoor een levensbedreigende toestand kan ontstaan.

De resultaten van GH behandeling bij PWS patiënten zijn erg gunstig. De lengtewinst is 10-15 cm en na 3-4 jaar behandeling is de lengte zoals die van de leeftijdsgenoten. De body mass index (BMI) stijgt niet verder en blijft stabiel. De spiermassa neemt toe maar blijft laagnormaal. De vetmassa neemt af, vooral in het begin van de behandeling, en stabiliseert dan. GH behandeling doet ook de bloeddruk en het cholesterol dalen. De meningen zijn verdeeld over de vraag of GH behanding een effect heeft op het IQ en op de gedragsmoeilijkheden van kinderen met PWS.

Tijdens de behandeling moet men wel de bloedsuikerswaarde controleren, zeker bij obese adolescenten, wanneer er diabetes in de familie aanwezig is en bij patiënten  die antipsychotische medicatie nemen. .  Een scoliose kan erger worden onder de behandeling, zoals tijdens elke periode van snellere groei, maar is geen belet  om GH te starten. Er wordt ook aanbevolen om 3-6 maanden na de start van de behandeling een nieuw slaaponderzoek te doen om mogelijke slaapapneus in kaart te brengen. Ook de andere mogelijke neveneffecten van GH zijn mogelijk zoals vochtopstapeling, gewrichtspijn, overdruk in de hersenen en manken door de aantasting van de heupkop.

GH is niet aangewezen bij patiënten met zeer ernstige obesitas, ernstige slaapapneus en active psychose en een ontregelde diabetes.

Kinderen met PWS kunnen zeer gevoelig zijn voor GH.  Daarom wordt meestal gestart met een lage dosis (bvb 20 µg/kg/d) die dan progressief wordt verhoogd tot het IGF-I in het bloed een hoognormale waarde bereikt heeft. De maximale dosis is 35 µg/kg/dag. Soms wordt de dosis niet berekend volgens het gewicht maar volgens de lichaamsopppervlakte: 1 mg/m2/dag. Bij obese patiënten neemt men voor deze dosisberekening niet het echte gewicht maar wel het gewicht dat gemiddeld bij de lengte hoort.

Er is nog veel discussie over de optimale leeftijd om GH te starten maar artsen zijn wel akkoord dat dit best gebeurd vooraleer de obesitas zich instelt. Sommige experten starten GH op een  leeftijd tussen  6 en 12 maanden. De behandeling wordt meestal voortgezet totdat de volwassen lengte bereikt is. Studies tonen aan dat volwassenen met PWS  ook baat kunnen hebben bij een groeihormoonbehandeling vooral als ze een bewezen GH tekort hebben.  Groeihormoon is echter (voorlopig) nog niet geregistreerd ( en terugbetaald) voor de behandeling van volwassenen met PWS.

Door de slechte werking van de hypothalamus worden er ook onvoldoende geslachtshormonen geproduceerd. Dit tekort wordt behandeld met de toediening van testosteron bij  jongens en vrouwelijk hormoon bij meisjes vanaf de leeftijd van de puberteit. Testosteron wordt, in stijgende doses,  maandelijks in de spier ingespoten. Bij meisjes worden de opklimmende dosissen oestrogenen in gelules langs de mond gegeven. Na enkele jaren wordt ook een tweede vrouwelijk hormoon, progesterone, toegevoegd, meestal als een anticonceptiepil. Geslachtshormoontoediening is ook belangrijk om een normale sterkte van de beenderen te verkrijgen en botontkalking te voorkomen

Wanneer de teelballetjes niet ingedaald zijn moet een operatie overwogen worden, meestal voor de leeftijd van 2 jaar.

Sommige patiënten met PWS kunnen ook een slechte bijnierfunctie hebben. Zij moeten in erg stresserende omstandigheden (operaties, ernstige ziekete,…) extra cortisol krijgen.

Er zijn klinische studies bezig om na te kijken of ondermeer oxytocine een gunstig effect zou kunnen hebben op het sociaal gedrag van PWS patiënten, maar de resultaten hiervan zijn nog niet bekend.-

Meer informatie over het Prader-Willi syndroom is beschikbaar op deze website in de rubriek “Brochures”