Syndroom van Noonan

Wat is het syndroom van Noonan?

Het Noonan syndroom (NS) is een erfelijke aandoening die voor komt bij 1/1000 tot 1/2500 geboorten, zowel mannen als vrouwen. De naam ‘Noonan’ is afkomstig van een Amerikaanse kindercardiologe, Dr. Jacqueline Noonan. Zij beschreef in 1963,  9 patiënten  met een vernauwing van de longslagader, gelijkaardige gelaatstrekken, misvormingen van de borstkas  en een kleine gestalte .

Oorzaak

Het syndroom wordt veroorzaakt door een verandering in één van de volgende 7 genen die betrokken zijn in het Noonan syndroom  (PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, SHOC2, BRAF en NRAS). Deze genen coderen voor eiwitten die samen een keten vormen die signalen doorgeven in de cel, het zogenaamde RAS systeem.  Bij ongeveer de helft van de patiënten wordt een afwijking in het PTPN11 gen gevonden.  Bij 30 % van de patiënten wordt echter geen verandering in één van de 7 genen ontdekt.  Het is dus waarschijnlijk dat er in de toekomst  nog nieuwe “Noonan genen” worden ontdekt.

Bij de helft van de patiënten is de aandoening familiaal:  er zijn dus nog familieleden met het Noonan syndroom. De overerving is dan dominant: er is dus 50 % kans om de ziekte door te geven aan de kinderen.

Noonan syndroom maakt deel uit van een grotere groep aandoeningen die allemaal veroorzaakt worden door mutaties in de genen van het RAS systeem ( de zogenaamde RASopathieën zoals het Costello syndroom, Legius syndroom, CFC en LEOPARD syndroom ).

Het RAS systeem is een keten van moleculen die ervoor zorgt  dat het signaal van sommige groeifactoren wordt doorgegeven aan de celkern. Het is dus niet verwonderlijk dat veranderingen in de verschillende moleculen van deze keten gelijkaardige symptomen veroorzaken.

Diagnose

De diagnose berust in de eerste plaats op herkenning van specifieke lichamelijke kenmerken. Die kunnen niettemin sterk verschillen van de ene patient tot de andere Vooral jonge kinderen hebben vaak een  driehoekig gelaat met een groot voorhoofd.  De ogen staan ver uit elkaar en het bovenste ooglid hangt soms wat naar beneden (ptose). Bij sommigen is er ook een huidplooi in de binnenste ooghoek. De ogen hebben soms een lichtblauwe tot blauwgroene kleur.

De oren staan laag ingeplant , kantelen wat naar achter en hebben een dikke rand. In de bovenlip is de middelste  groeve sterk uitgesproken.  Vaak is de nek kort en komt de haarlijn in de nek erg laag. Naast de gelaatskenmerken zijn er ook typische afwijkingen aan de borstkas. Het bovenste gedeelte van het borstbeen staat naar voor (pectus carinatum) maar het onderste deel is ingedrukt  (pectus excavatum). De tepels staan iets verder uit elkaar dan gewoonlijk en ook de ruggegraat vertoont vaker (10-15%) een kromming  ( scoliose). Wanneer de arm naast het lichaam wordt gehouden met de handpalm naar voor, is de hoek tussen de boven- en de onderarm  groter dan normaal (cubitus valgus) bij meer dan de helft van de NS patiënten en de elleboog kan ook vaak overstrekt worden (hyperlaxiteit). Ook aan de enkels en de polsen worden soms veranderingen gezien.

 

Deze symptomen kunnen tussen patiënten sterk  verschillen. Er werd daarom een klinisch scoresysteem ontwikkeld (zie tabel hieronder). Is het gelaat typisch (1A) dan volstaat het om nog 1 A of 2  B kenmerken te hebben om de diagnose te stellen.  Is het gelaat suggestief (1B) dan heeft men nog 2 A kenmerken of 3 B kenmerken nodig voor de diagnose.

Kenmerk A criteria B criteria
1.      Gelaat Typisch gelaat Suggestief gelaat
2.      Hart Vernauwing pulmonalisklep en/ of hartspierverdikking Andere hartafwijking
3.      Lengte Onder de 3de percentiel Onder de 10de percentiel
4.      Borstkas pectus excavatum/carinatum Brede borstkas
5.      Familieleden Eerstegraadsverwant zeker Noonan Eerstegraadsverwant vermoeden Noonan
6.      Overige Milde ontwikkelingsachterstand, niet ingedaalde teelballen EN probleem met de lymfevaten Milde ontwikkelingsachterstand, niet ingedaalde teelballen OF probleem met de lymfevaten

DIAGNOSE NS:

  • 1A en 1 ander A kenmerk of twee B kenmerken
  • 1B en 2 A kenmerken OF 3 andere B kenmerken

Indien de diagnose vermoed wordt, kan men een DNA analyse verrichten op een beetje bloed om zo de gekende Noonan genen te onderzoeken.

Symptomen

 

Achterstand in groei

Kinderen met Noonan syndroom worden meestal met een laagnormaal geboortegewicht en –lengte geboren. Tijdens de eerste 3 levensjaren is de groei trager dan normaal en veel kinderen met NS groeien op of onder de onderste lijnen van de groeicurve. Tijdens de puberteit is de groeispurt kleiner dan bij de leeftijdsgenoten.  De gemiddelde lengte voor mannen op volwassen leeftijd is 160-165 cm, voor vrouwen 150-155 cm.

Hieronder worden de specifieke groeicurven voor NS weergegeven. Ze zijn ook te vinden in de sectie “downloads”

Late pubertaire ontwikkeling

Jongens en meisjes met NS vertonen een vertraagde skeletrijping. Ze gaan gemiddeld 2 jaar later in  puberteit dan hun leeftijdsgenoten:  gemiddeld 14 jaar bij jongens en 13 jaar bij meisjes. Soms wordt de puberteitsontwikkeling gestimuleerd met een korte kuur mannelijk hormoon (testosterone) bij jongens of vrouwelijk hormoon(oestrogeen) bij de meisjes.  De groeispurt tijdens de puberteit is kleiner dan normaal wat mee de kleine gestalte als volwassene verklaart.

Niet-ingedaalde teelballen(cryptorchidie) en fertiliteit

Bij 80 % van de jongens met NS dalen de teelballen niet volledig in de balzak en chirurgische correctie is vaak noodzakelijk. Hierdoor kan de fertiliteit van mannen met NS verminderd zijn.

Hartafwijkingen

Bij 80 % van de patiënten met NS bestaat er een hartafwijking. Meestal gaat het om een pulmonaalstenose : een vernauwing van de longslagader van het hart, meestal net boven de pumonalis hartklep.  De klep zelf kan ook misvormd zijn.

Indien de vernauwing belangrijk is, kan men dit corrigeren door een  ballonnetje in de klep en de slagader te plaatsen en die op te blazen. Soms is dat niet mogelijk en moet de klep vervangen worden.

 

“Pulmonary valve stenosis” by Mariana Ruiz. Licensed under Publiek domein via Wikimedia Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pulmonary_valve_stenosis.svg#/media/File:Pulmonary_valve_stenosis.svg

 

Een vijfde van de NS patiënten heeft een verdikte hartspier (hypertrofische cardiomyopathie).  Soms verdwijnt dit spontaan maar in andere patiënten neemt de verdikking juist toe. Nauwkeurige opvolging is dus belangrijk want soms moet men medicatie (beta blokkers) nemen en uitzonderlijk moet het overtollig hartspierweefsel chirurgisch verwijderd worden.

Soms is er ook een verbinding tussen de 2 voorkamers aanwezig (Atrium septum defect ASD) of tussen de voorkamers en de hartkamers (AVSD atrioventriculair septumdefect).  Daarnaast is er een hele lijst van hartafwijkingen die eerder zelden voorkomen.

 

 

Verhoogde bloedingsneiging

Patiënten met NS krijgen vaak sneller blauwe plekken, hebben meer neusbloedingen of overvloedige maandstonden. Er is ook gevaar voor veel bloedverlies tijdens heelkundige ingrepen. Bij bloedanalyse is de “aPTT test” verlengd.  Er zijn hiervoor verschillende oorzaken. Dertig tot 50 % van de kinderen met NS hebben een tekort aan één of meer eiwitten die zorgen voor de  bloedstolling (vooral factor XI, factor XII and factor VIII).  Om een bloeding te stelpen zijn er ook bloedplaatjes nodig maar bij patiënten met NS is er ook vaak een tekort aan bloedplaatjes en/of werken de bloedplaatjes niet goed.

Bloedcellen -miltvergroting

Jonge kinderen met NS hebben vaak een hoog aantal specifieke witte bloedcellen ( monocyten) en een laag aantal bloedplaatjes.  Deze afwijking gaat vaak samen met een grote milt en/of lever. Deze situatie blijft meestal stabiel en verbetert met het ouder worden.

Nierafwijkingen

Nierafwijkingen zijn minder frequent (10 % van de patiënten) en zijn ook meestal van weinig klinisch belang: één nier ipv twee nieren, of meer urineleiders dan normaal.

Voedingsproblemen

Zuigelingen met NS hebben frequent voedingsproblemen (50-75%), waarschijnlijk  door een zwakke zuigreflex en een vertraagde ontwikkeling van de darmfunctie. Ze zuigen zwak, drinken traag,geven vaak voeding terug(reflux) en braken frequent.  Hierdoor komen deze kinderen  onvoldoende bij in gewicht en groeien ze traag in het eerste levensjaar. Soms is professionele begeleiding door een logopedist(e)  noodzakelijk  of is het tijdelijk toedienen van sondevoeding aangewezen. Meestal verbeteren deze problemen bij het  invoeren van vast voedsel  en verdwijnen ze doorgaans na de kleuterperiode.

Mond –en tandproblemen

Patiënten met NS hebben vaak een hoog verhemelte en een smalle onderkaak. De boven- en ondertanden staan niet altijd goed op elkaar en sommige kinderen hebben articulatiestoornissen.

Sommige patiënten met NS ontwikkelen een speciale vorm van cysten in de onderkaak  (reuzencelcysten).

Psychomotorische ontwikkeling

Kinderen met het syndroom van Noonan hebben  vaak een vertraagde motorische ontwikkeling:  zitten zonder steun rond 10 maanden, stappen op 21 maanden.  Ze worden vaak omschreven als onhandig en stuntelig. Door de moeizame fijne motoriek zijn er soms problemen met het leren tekenen en schrijven.

Articulatieproblemen treden vaak op (70%) en begeleiding door een logopedist om de verstaanbaarheid van het kind te verbeteren kan hierbij helpen. Toch is het taalvermogen sterker dan de handigheid, en hebben kinderen met Noonan vaak nood aan mondelinge uitleg.

Het IQ van personen met het syndroom van Noonan varieert sterk. Het merendeel van de kinderen is gemiddeld intelligent en volgt normaal onderwijs. Toch is de kans op leermoeilijkheden groter dan bij andere kinderen, en extra begeleiding is vaak nodig.  Tussen 15-35% van de kinderen met het Noonan syndroom vertoont een lichte verstandelijke beperking en hebben  nood aan bijzonder onderwijs. De grote meerderheid van de kinderen met NS beëindigt het middelbaar onderwijs en de meeste volwassenen hebben een job.

Kinderen met het syndroom van Noonan vertonen meer gedragsproblemen dan andere kinderen. Ze kunnen koppig zijn, en gedragen zich vaak jonger dan ze zijn. Het zijn vaak onrustige, zenuwachtige kinderen die erg uitgelaten kunnen reageren en veel aandacht vragen maar zelden zijn er echt psychiatrische problemen aanwezig.