Syndrome de Noonan

Qu’est-ce que le syndrome de Noonan?

Le syndrome de Noonan est une maladie héréditaire qui touche 1 nouveau-né sur 1000 à 1 nouveau-né sur 2500, aussi bien les hommes que les femmes. Le nom de ‘Noonan’ vient d’une cardiologue pédiatre américaine, le Dr Jacqueline Noonan. En 1963 elle a décrit 9 patients avec un rétrécissement de l’artère pulmonaire, des traits de visage et un thorax semblables et une petite taille.

Cause

Le syndrome de Noonan est causé par une mutation dans un des 7 gènes suivants : PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, SHOC2, BRAF en NRAS.  Ces 7 gènes codent pour des molécules qui forment ensemble un système de transmission de signal dans la cellule qu’on appelle le système RAS. Une mutation du gène PTPN11 est retrouvée chez environ la moitié des patients. Chez 30% des patients aucune mutation n’est retrouvée dans un de ces 7 gènes. Il est donc probable que, dans l’avenir, de nouveaux gènes responsables du syndrome de Noonan soient découverts.

Chez la moitié des patients la maladie est familiale et l’on retrouve donc d’autres membres de la famille qui ont ce syndrome. Le mode de transmission est dominant : il y a donc 50% de chances de transmettre la maladie à ses enfants.

Le syndrome de Noonan fait partie d’un plus grand groupe d’affections qui sont toutes causées par des mutations dans les gènes du système RAS (ce qu’on appelle les RASopathies telles que le syndrome de Costello, le syndrome de Legius, le syndrome cardio-facio-cutané (CFC) et le syndrome LEOPARD).

Le système RAS est une chaîne de molécules qui assure la transmission du signal de certains facteurs de croissance au noyau de la cellule. Il n’est donc pas surprenant que des changements dans les différentes molécules de cette chaîne provoquent des symptômes similaires.

Diagnose

Le diagnostic repose d’habitude sur la reconnaissance de caractéristiques physiques spécifiques. Celles-ci peuvent varier fortement d’un patient à l’autre. Les jeunes enfants ont souvent un visage triangulaire avec un grand front. Les yeux sont écartés et la paupière supérieure peut être abaissée vers le bas (ptose). Il y a parfois aussi un pli cutané au coin interne de l’œil. Les pupilles ont parfois une couleur bleu clair à bleu-vert.

Les oreilles sont bas implantées, inclinées en arrière et ont un bord épais. La rainure médiane de la lèvre supérieure est très prononcée. Le cou est souvent court et la ligne d’implantation des cheveux basse. En plus des caractéristiques du visage, il existe aussi des spécificités du thorax. La partie supérieure du sternum est en avant (pectus carinatum) et la partie inférieure est enfoncée (pectus excavatum). Les mamelons sont un peu plus écartés que d’habitude et la colonne vertébrale montre plus souvent (10-15%) une courbure (scoliose). L’angle entre l’avant-bras et le corps (lorsque le bras est tendu le long du corps et la paume vers l’avant) est plus grand (cubitus valgus) chez plus de la moitié des patients avec syndrome de Noonan et le coude peut aussi souvent être hyperextensible (hyperlaxité). Parfois des changements/anomalies peuvent aussi être visibles aux chevilles et aux poignets.

 

Ces symptômes peuvent varier fortement d’un patient à l’autre. C’est la raison pour laquelle un système de score a été développé (voir ci-desous). Lorsque le visage est typique, il est alors suffisant d’avoir encore 1 caractéristique A ou 2 caractéristiques B pour faire le diagnostic. Si le visage est suggestif (1B), alors il faut encore 2 caractéristiques A et 3 caractéristiques B pour faire le diagnostic.

Caractéristique Critère A Critère B
1.      Visage Visage typique Visage suggestif
2.      Coeur Sténose de la valve pulmonaire et/ou cardiomyopathie hypertrophique Autre malformation cardiaque
3.      Taille En-dessous du percentile 3 En-dessous du percentile 10
4.      Thorax pectus excavatum/carinatum Thorax large
5.      Membres de la famille Parent au premier degré avec syndrome de Noonan confirmé Parent au premier degré avec suspicion de syndrome de Noonan
6.      Autre Léger retard mental, cryptorchidie  ET lymphoedème Léger retard mental  OU cryptorchidie  OU lymphoedème

DIAGNOSE NS:

  • 1A et 1 autre critère A ou 2 critères B
  • 1B en 2 critères A ou 3 critères B

Système de score clinique pour le syndrome de Noonan (I. van der Burgt)

Lorsque le diagnostic est suspecté, on peut effectuer une analyse d’ADN sur un peu de sang pour rechercher les gènes Noonan connus.

Symptômes

Retard de croissance

Les enfants avec syndrome de Noonan ont généralement un poids et une taille de naissance normaux (bas). .Pendant les 3 premières années de vie, la croissance est plus lente que la normale et de nombreux enfants grandissent à la limite inférieure ou en-dessous des limites inférieures de la courbe de croissance. Pendant la puberté, le pic de croissance est plus faible que chez les enfants du même âge. Chez les hommes, la taille moyenne à l’âge adulte est de 160-165 cm et chez les femmes 150-155 cm.

Les courbes de croissance spécifiques pour le syndrome de Noonan sont présentées ci-dessous.

 

 

Développement pubertaire tardif

Les filles et les garçons avec syndrome de Noonan ont un retard de maturation osseuse. Ils débutent leur puberté en moyenne 2 ans plus tard que leurs camarades : 14 ans en moyenne chez les garçons et 13 ans chez les filles. Parfois le développement pubertaire est stimulé avec un traitement de courte durée par hormones masculines (testostérone) chez les garçons ou féminines (oestrogènes) chez les filles.  Le pic de croissance pendant la puberté est plus petit que la normale ce qui explique en partie la petite taille à l’âge adulte.

Testicules non descendus (cryptorchidie) et fertilité

Chez 80% des garçons avec syndrome de Noonan, les testicules ne descendent pas complètement dans le scrotum et une correction chirurgicale est souvent nécessaire. Ceci peut entraîner une diminution de la fertilité chez les garçons.

Anomalies cardiaques

80% des patients avec syndrome de Noonan ont une malformation cardiaque. La plupart du temps, il s’agit d’une sténose pulmonaire : un rétrécissement de l’artère pulmonaire, le plus souvent au-dessus de la valve pulmonaire. La valve elle-même peut aussi être malformée.

Si le rétrécissement est important, on peut le dilater grâce à un ballonnet dans la valve et l’artère. Parfois ce n’est pas possible et la valve cardiaque doit être replacée.

“Pulmonary valve stenosis” by Mariana Ruiz. Licensed under Publiek domein via Wikimedia Commons – https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Pulmonary_valve_stenosis.svg#/media/File:Pulmonary_valve_stenosis.svg

 

80% des patients avec syndrome de Noonan ont une malformation cardiaque. La plupart du temps, il s’agit d’une sténose pulmonaire : un rétrécissement de l’artère pulmonaire, le plus souvent au-dessus de la valve pulmonaire. La valve elle-même peut aussi être malformée.

Si le rétrécissement est important, on peut le dilater grâce à un ballonnet dans la valve et l’artère. Parfois ce n’est pas possible et la valve cardiaque doit être replacée.

Un cinquième des patients ont un épaississement du muscle cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique). Parfois cela disparaît spontanément mais chez d’autres patients l’épaississement augmente. Un suivi est donc important parce qu’il est parfois nécessaire de prendre des médicaments (bêta bloquants) et exceptionnellement une intervention chirurgicale doit être réalisée  pour réduire l’épaisseur du muscle cardiaque.

Certains patients ont une connexion entre les 2 oreillettes (communication inter-auriculaire ou CIA)  ou entre les oreillettes et les ventricules (communication atrio-ventriculaire ou CAV ). D’autres malformations cardiaques très rares peuvent parfois être observées.

 

Augmentation de la tendance au saignement

Les patients avec syndrome de Noonan ont plus souvent des bleus, des saignements du nez et des règles abondantes. Il existe aussi un risque de saignement important pendant les interventions chirurgicales. A l’analyse de sang, on observe un allongement du APTT. Il y a plusieurs raisons à cela. Trente à 50% des enfants avec syndrome de Noonan présentent une déficience en une ou plusieurs protéines responsables de la coagulation du sang (surtout le facteur XI, le facteur XII et le facteur VIII).

Pour prévenir les saignements, des plaquettes aussi sont nécessaires. Chez les patients avec syndrome de Noonan il y a aussi souvent un manque de plaquettes sanguines ou un dysfonctionnement des plaquettes.

Cellules sanguines – splénomégalie

Les jeunes enfants avec syndrome de Noonan ont souvent un grand nombre de globules blancs spécifiques (monocytes) et un nombre diminué de plaquettes. Cette anomalie va souvent de pair avec une grande rate et/ou foie. Cette situation reste habituellement stable et s’améliore avec l’âge.

Anomalies rénales

Les anomalies rénales sont moins fréquentes (10% des patients) et ont généralement peu d’importance clinique : un rein au lieu de deux ou plus d’uretères que la normale.

Problèmes de nutrition

Les nourrissons avec syndrome de Noonan ont souvent des difficultés alimentaires (50-75%) ; probablement en raison d’un faible réflexe de succion et d’un développement retardé de la fonction intestinale. La succion est lente et ils ont souvent des régurgitations et des vomissements. Ceci entraîne une prise de poids insuffisante et une croissance lente pendant la première année de vie. Un suivi par un(e) logopède est parfois indispensable ou même parfois une alimentation par sonde temporaire. La plupart du temps ces problèmes s’améliorent lors de l’introduction de la nourriture solide et disparaissent en fin de maternelle.Mond –en tandproblemen

Problèmes de bouche et de dents

Les patients avec syndrome de Noonan présentent souvent un palais ogival et une mâchoire inférieure étroite. Les dents supérieures et inférieures ne sont pas toujours bien alignées et certains enfants ont une malocclusion. Certains patients avec syndrome de Noonan développent une forme particulière de kystes dans la mâchoire inférieure (kystes à cellules géantes).

Développement psychomoteur

Un retard de développement moteur est souvent observé : assis sans soutien autour de 10 mois, marche à 21 mois). Les enfants sont souvent décrits comme maladroits. En raison de troubles d’acquisition de la motricité fine, ils présentent plus de difficultés à dessiner et à apprendre à écrire.

Des problèmes d’articulation surviennent souvent (70%) et un accompagnement par un logopède pour améliorer l’intelligibilité de l’enfant peut aider.

Le QI des personnes avec syndrome de Noonan varie fortement. La majorité des enfants ont une  intelligence moyenne et suivent un enseignement normal. Cependant les difficultés d’apprentissage sont plus fréquentes que chez d’autres enfants et un soutien supplémentaire est souvent nécessaire. Entre 15 et 35% des enfants avec syndrome de Noonan présentent une légère déficience intellectuelle et un besoin d’enseignement spécialisé. La grande majorité des enfants avec syndrome de Noonan terminent leur enseignement secondaire et la plupart des adultes ont un travail.

Les enfants avec syndrome de Noonan présentent plus de problèmes de comportement que les autres enfants. Ils peuvent être têtus et se comportent souvent comme s’ils étaient plus jeunes. Ce sont souvent des enfants agités et nerveux qui peuvent réagir de manière bruyante   et qui demandent beaucoup d’attention mais de vrais problèmes psychiatriques sont rares.