Le syndrome de Prader-Willi

Le syndrome de Prader-Willi est une maladie génétique qui porte le nom de deux des médecins qui ont décrit la maladie pour la première fois en 1956 : le professeur Prader et son adjoint le Dr Willi de Zurich en Suisse. Il est caractérisé par une faiblesse musculaire, des difficultés d’alimentation pendant les premières années de vie, suivies d’ un besoin obsessionnel de mangerà partir des l’âge de 4 ans, une petite taille, un sous-développement des organes génitaux, un retard mental et des troubles du comportement.

Le syndrome de Prader-Willi touche 1 enfant sur 15.000 à 25.000, aussi bien les garçons que les filles. En Belgique 4 à 5enfants naissent chaque année avec ce syndrome.

Caractéristiques

Le syndrome de Prader-Willi se manifeste déjà avant la naissance par l’absence ou le peu de mouvements fœtaux causés par l’extrême faiblesse musculaire (hypotonie) . Cela entraîne parfois aussi un accouchement difficile. Après la naissance, l’ hypotonie  entraîne un cri faible, un risque plus élevé de luxation de la hanche et des problèmes sévères d’alimentation. Ces enfants ont en effet une anorexie, un réflexe de succion faible et peuvent difficilement avaler les aliments. Ils prennent peu de poids pendant les 2 premières années de vie. L ’hypotonie ralentit aussi le développement moteur et les enfants ne tiennent assis généralement que vers l’âge de 12 mois et commencent à marcher vers l’âge de 24 à 30 mois.

Le développement du langage est également retardé et des troubles d’articulation peuvent être présents tout au long de la vie. Une logopédie intensive pour les problèmes d’alimentation et les problèmes d’articulation  est recommandée.

 

Pendant l’enfance, un visage typique apparaît: des yeux en forme d’amande, un nez fin et une lèvre supérieure fine en forme de triangle.

Les garçons ont souvent des testicules qui ne sont pas descendus dans les bourses (cryptorchidie) et un petit pénis. Chez les filles, le clitoris et les petites lèvres sont souvent peu développés. Cela s’explique par le fait que l’axe gonadique (voir info sur ce site) est peu actif et que peu d’hormones sexuelles sont produites.

Après l’âge de 2-4 ans, Le poids a tendance à augmenter, un surpoids apparaît. Vers l’âge de 4-8 ans, le comportement  alimentaire est surtout marqué par  une obsession pour la nourriture  et une faim insatiable (hyperphagie) menant    parfois à une obésité massive. Les patients avec le syndrome de Prader-Willi ont un réflexe de vomissement  faible. Lorsqu’ils ingèrent des quantités massives de nourriture, il y a un risque de déchirure de l’estomac et de perforation

 

Les patients avec le syndrome de Prader-Willi n’ont pas de développement pubertaire ou un développement incomplet dû à un manque d’hormones sexuelles qui est lui-même causé par un manque de gonadotrophines (LH et FSH, voir axe gonadique). Les hommes sont presque toujours infertiles et les femmes n’ont souvent pas de règles ou des règles très irrégulières avec des pertes de sang peu abondantes. Il y a cependant quelques grossesses rapportées chez des femmes avec syndrome de Prader-Willi.

Le retard de croissance est dû à un manque d’hormone de croissance et un pic de croissance pubertaire faible ou absent. Les hommes adultes atteignent une taille moyenne de 160 cm et les femmes 147 cm.

Courbe de croissance de garçons (gauche – et de filles (droite) avec syndrome de Prader-Willi. Les zones grises indiquent  la population de référence. Les lignes pleines indiquent les 3èm, 10 èm,  25 èm 50ème 75 èm , 90 èm  et 97ème percentiles pour les patients avec syndrome de PW. Notez que la  croissance s’arrête précocement en raison de l’absence de poussée de croissance pubertaire. La taille moyenne à l’âge de 20 ans est d’environ 160 cm pour les hommes et 147 cm pour les femmes (Butler 2015).

Les enfants avec le syndrome de Prader-Willi ont un risque plus important de déviation de la colonne vertébrale (scoliose).

On observe souvent un retard mental léger à modéré (QI 60-70) qui peut varier fortement d’un patient à l’autre. Environ 20% des patients ont un retard mental modéré. A l’école, les patients ont souvent des difficultés d’apprentissage. Ils sont souvent très bons pour faire des puzzles et pour les jeux de mémoire.

Beaucoup de patients avec le syndrome de Prader-Willi ne sentent pratiquement pas la douleur. Ils ont donc souvent des ecchymoses (bleus) et des plaies qu’ils grattent constamment.

80% des patients avec le syndrome de Prader-Willi présentent des troubles du comportement assez typiques de leur syndrome,: entêtement, besoin de rituel et conduites stéréotypées, manipulation, automutilation (grattage parfois jusqu’à sang), crises de colère qui sont souvent déclenchées par la frustration parfois par la peur, la fatigue, la faim, etc. Lors de ces crises, les patients sont souvent submergés par leurs émotions, ont souvent des  difficultés à les contrôler et peuvent ainsi parfois devenir violent. Les troubles du comportement s’aggravent avec l’âge mais s’atténuent ensuite à nouveau à un âge adulte plus avancé.

A côté de cela, les enfants avec le syndrome de Prader-Willi peuvent aussi être très gentils et affectueux avec les personnes qu’ils connaissent bien.

Une minorité (10-15%) des patients présentent des symptômes psychiatriques tels que dépression, psychose et hallucinations.

Une caractéristique frappante est l’instabilité de la température du corps avec de la fièvre sans cause et des infections sévères sans fièvre.

Les patients avec le syndrome de Prader-Willi ont des troubles du sommeil. Le rythme circadien (jour-nuit) est parfois perturbé de sorte qu’ils se réveillent la nuit et dorment la journée. Les troubles du sommeil sont aussi liés à des apnées du sommeil (arrêt momentané de la respiration pendant le sommeil). Ces apnées sont soit centrales liées à dysfonctionnement du contrôle cérébral ou obstructives de par une faiblesse des muscles de la région bucco-pharyngée. Ces apnées peuvent mettre la vie de l’enfant en danger, lors d’épisodes d’infections respiratoires.

Il y a aussi des problèmes oculaires tels qu’une mauvaise vision de loin ou de près ou un strabisme. Par ailleurs, certains patients ont parfois une pigmentation peu prononcée. Ainsi ils sont parfois blonds et ont les yeux bleus, même quand cela n’est pas présent dans la famille.

Génétique:

Le syndrome de Prader-Willi est d’origine génétique. Le gène en cause est situé sur le chromosome 15 et plus précisément dans la région 15q11-q13. Normalement on reçoit un chromosome 15 de sa mère et un de son père. Prèsque toujours les gènes des deux chromosomes sont actifs mais  les gènes qui se situent dans la région 15q11-q13 ne fonctionnent normalement que s’ils proviennent du père. Les exemplaires hérités de la mère ne sont pas fonctionnels, on dit qu’ils sont « silencieux ». Ce phénomène s’appelle « l’empreinte parentale » (maternelle dans ce cas) et est commandé par une région du chromosome 15 appelée centre d’empreinte.

Chez les patients avec le syndrome de PW, les gènes du père ne fonctionnent pas. Ceci s’explique par différentes raisons :

  • Chez 70% des patients, cette partie du chromosome 15 héritée du père est absente (délétion)
  • Chez 25% des patients, les 2 chromosomes 15 proviennent de la mère dont les gènes situés dans la région 15q11-13 ne fonctionnent jamais (disomie uniparentale)
  • Chez moins de 5% des patients, le fonctionnent des gènes du père situés dans la région est déréglé . Le centre d’empreinte donne une empreinte maternelle au chromosome d’origine paternelle au lieu du chromosome d’orgine maternelle : on parle alors d’anomalie d’empreinte.
  • Très rarement, une partie d’un autre chromosome s’est incorporée dans cette région du chromosome 15 (translocation).

Ces problèmes génétiques se produisent pratiquement toujours de manière sporadique (98%): cela veut dire qu’ils ne sont pas présents chez un des parents. Ces problèmes n’étaient donc pas prévisibles. Le risque que cela se produise chez un autre enfant est donc très bas, sauf dans certains cas spécifiques. Il convient donc de discuter de ce risque de récidive avec un généticien.

Le diagnostic se fait donc par une analyse de sang dans un laboratoire de génétique.

Parfois on ne retrouve aucune anomalie génétique. Récemment, une mutation a été trouvée pour l’enzyme « prolylendopeptidase Like (PREPL) » sur le chromosome 2 chez des enfants avec un syndrome qui est cliniquement très similaire au syndrome de Prader-Willi.

Les modifications génétiques dans le syndrome de Prader-Willi provoquent un dysfonctionnement d’au moins 16 gènes causant un mauvais fonctionnement de différentes parties du corps dont l’hypothalamus, une partie du cerveau qui contrôle la production d’hormones par l’hypophyse et la régulation de l’appétit et du poids corporel.

Suivi et traitement

Il n’y a actuellement aucun traitement qui peut guérir tous les symptômes du syndrome de Prader-Willi. Il faut donc traiter les différents aspects séparément.

Pendant les premières années on s’occupera principalement des difficultés alimentaires.  De nombreux nourrissons avec le syndrome de Prader-Willi ne peuvent boire au sein et ont aussi trop peu de force pour boire au biberon avec une tétine normale. C’est la raison pour laquelle on utilise des tétines spéciales avec des ouvertures plus grandes ou des modèles qui sont spécialement conçus pour des enfants avec une fente palatine. Malheureusement la plupart des enfants doivent être nourris au cours des premiers mois par une sonde gastriques ou exceptionnellement par un petit tube qui est inséré par la paroi abdominale directement dans l’estomac (gastrostomie).

Pendant les 2 premières années, une kinésithérapie et une logopédie intensives peuvent aider à acquérir plus de force musculaire (notamment pour éviter la scoliose) et surmonter les difficultés d’alimentation.

Il est important aussi d’assurer un suivi chez un diététicien dès la naissance, au début pour s’assurer que l’enfant reçoit un apport calorique suffisant et plus tard pour éviter une prise de poids trop rapide. Les patients avec le syndrome de Prader-Willi dépensent environ 20% de calories en moins que des personnes du même âge et leur régime alimentaire doit donc être adapté en conséquence. On doit aussi veiller à ce qu’il y ait un apport suffisant en vitamines et en minéraux. Pour le moment il n’existe pas d’intervention/de traitement qui a fait ses preuves pour diminuer l’obsession pour la nourriture. Il est dès lors important de garder la nourriture sous clé et de faire un plan strict des repas et de bien maintenir les tailles des portions. Pratiquer de l’exercice quotidiennement, de préférence 60 minutes par jour, est également important pour garder la prise de poids sous contrôle.

Différents médicaments ont déjà été testés pour traiter l’obésité sévère des patients Prader-Willi. Les résultats obtenus avec ces médicaments disponibles sur le marché ne sont pas encourageants mais des médicaments prometteurs sont actuellement en développement. Les études cliniques en cours devront prouver leur sécurité et leur efficacité dans le syndrome de PW.. La chirurgie bariatrique est dans le syndrome de Prader-Willi peu efficace et même dangereuse : des complications sévères suite à cette intervention ont été décrites.

La plupart des enfants avec le syndrome de Prader-Willi ont une sécrétion anormale en hormone de croissance (GH) même si les tests investiguant la sécrétion de la GH sont normaux. La déficience en hormone de croissance est une des causes du retard de croissance et contribue également à la faiblesse musculaire et à l’accumulation de masse grasse. Le syndrome de Prader-Willi est une indication pour un traitement par hormone de croissance en Europe depuis 2001. En Belgique, le diagnostic génétique suffit pour obtenir le remboursement du traitement par GH. Des tests investiguant la sécrétion de la GH ne doivent pas être réalisés .. Une étude du sommeil doit cependant être réalisée avant de commencer un traitement par GH pour écarter  un syndrome d’ apnée du sommeil sévère. Le traitement par GH pourrait stimuler la croissance des amygdales, ce qui, par l’obstruction qu’elles entrainent,  peourrait encore aggraver l’apnée du sommeil et entraîner un risque de décès.

Les résultats du traitement par GH chez les patients avec le syndrome de Prader-Willi sont très bénéfiques. Le gain en taille est de 10-15 cm et après 3-4 ans de traitement la taille est similaire aux camarades du même âge. La masse musculaire augmente mais reste normale basse. La masse grasse se réduit, surtout au début du traitement et se stabilise ensuite. Le traitement par GH diminue aussi la tension artérielle et le cholestérol. Les avis divergent quant à l’effet du traitement par GH sur le QI et les difficultés de comportement des enfants avec le syndrome de Prader-Willi.

Pendant le traitement on doit surveiller le taux de sucre dans le sang en particulier chez les adolescents obèses, lorsqu’un diabète existe dans la famille et chez les patients qui prennent des médicaments antipsychotiques. Une scoliose peut s’aggraver pendant le traitement, comme dans toute période de croissance rapide mais n’empêche pas de débuter un traitement par GH. Il est aussi conseillé de refaire une étude du sommeil 3 à 6 mois après le début du traitement pour identifier de possibles apnées du sommeil. Les autres effets indésirables de la GH peuvent survenir tels que la rétention d’eau, des douleurs articulaires, une hypertension cérébrale et une boiterie suite à une atteinte de la tête fémorale.

La GH n’est pas indiquée chez les patients avec une obésité très sévère, des apnées du sommeil sévères,une psychose et un diabète déséquilibré.

Les enfants avec le syndrome de Prader-Willi sont très sensibles à la GH. C’est la raison pour laquelle, on débute généralement le traitement à faible dose (ex. 20 µg/kg/jour) et on l’augmente ensuite progressivement jusqu’à ce que le taux d’IGF-1 dans le sang atteigne des valeurs normales hautes. La dose maximale de GH est de 35 µg/kg/jour. Parfois la dose n’est pas calculée en fonction du poids mais en fonction de la surface corporelle : 1 mg/m²/jour. Chez les patients obèses, on ne tient pas compte du poids réel pour calculer la dose mais bien du poids moyen pour la taille.

Il y a encore beaucoup de discussion par rapport à l’âge optimal pour commencer un traitement par GH mais les médecins s’accordent pour dire qu’il est préférable de commencer avant que l’obésité ne s’installe. Certains experts commencent la GH entre l’âge de 6 mois et 12 mois. Le traitement est généralement poursuivi jusqu’à ce que la taille adulte soit atteinte. Des études montrent que les adultes peuvent aussi bénéficier d’un traitement par GH surtout s’ils ont un déficit prouvé en GH. La GH n’est cependant pas (encore) enregistrée (et remboursée) pour le traitement des adultes.

Suite au mauvais fonctionnement de l’hypothalamus, une quantité insuffisante d’hormones sexuelles est produite. Ce déficit est traité par l’administration de testostérone chez les garçons et d’hormones féminines chez les filles à partir de l’âge de la puberté. La testostérone est administrée par injections intramusculaires à doses croissantes. Chez les filles des oestrogènes sont donnés en comprimés par la bouche également à doses croissantes. Après quelques années, une deuxième hormone féminine, la progestérone, est ajoutée habituellement sous forme de pilule contraceptive. L’administration d’hormones sexuelles est également importante pour obtenir une bonne minéralisation osseuse et ainsi éviter l’ostéoporose.

Lorsque les testicules ne sont pas descendus, une opération doit être envisagée, le plus souvent avant l’âge de 2 ans.

Certains patients peuvent avoir un mauvais fonctionnement des surrénales. Ils doivent recevoir un supplément de cortisol dans des conditions de stress importants (opérations, maladies graves…).

Des études cliniques sont en cours pour étudier notamment si l’ocytocine pourrait avoir un effet bénéfique sur le comportement social des patients, mais les résultats ne sont pas encore connus.

Plus d’informations sur le syndrome de Prader-Willi sont disponibles sur ce site dans la rubrique “Brochures”.